美媒称，与博尔顿关系密切的一位人士9月14日透露，博尔顿辞去国家安全顾问职务的原因在于，特朗普总统提议美国解除对伊朗的部分制裁作为谈判工具，而博尔顿不赞成。
据美国《华盛顿邮报》网站9月14日报道，特朗普列举了与博尔顿的诸多政策分歧，后来又声称博尔顿“让我们耽搁了”与朝鲜的谈判。但特朗普没有提及围绕伊朗制裁问题的不同意见，总统有意放松制裁与他和博尔顿决裂之间的直接联系此前也未曾见诸报道。
报道称，博尔顿是美国政府对伊朗展开“极限施压”行动的主要策划者，其想法是让伊朗经济陷入瘫痪，致使其领导人觉得他们必须放弃一切“核野心”和导弹技术以达成协议。
白宫副新闻秘书霍根·吉德利9月10日曾表示，博尔顿离职并非因为单独某一件事情。
报道表示，在特朗普与博尔顿失和的短短几天前，特朗普突然取消了在戴维营与塔利班领导人举行会谈的秘密计划。博尔顿一直反对这种会谈，认为特朗普可以且应当采取行动结束阿富汗战争，而不必与反叛分子讨价还价。由于国务卿蓬佩奥今年主管与塔利班的谈判，这一结果被视为博尔顿在两个人向特朗普进言的竞争中获胜。
但有现任和前任政府官员说，特朗普察觉到博尔顿背着他设法让会谈取消，为此非常恼火。与博尔顿关系密切的人否认他干过这样的事情，但特朗普的愤怒据说可能最终导致了他和博尔顿彻底决裂。
而现在看来，最终促成因素是政府国家安全事务负责人、博尔顿和特朗普9月9日在白宫会面时关于伊朗问题的讨论。知情人士称，特朗普提出取消部分制裁，以此诱使伊朗谈判。
博尔顿9月10日离任几个小时以后，在被问及对伊朗政策的未来走向时，财政部长姆努钦没有提到解除制裁的可能性。姆努钦参加了9月9日的那次会议。
在博尔顿任职的17个月时间里，特朗普采纳了他的大部分建议，但对他们在美国与阿富汗、朝鲜和伊朗打交道问题上的分歧也日渐表现出恼怒。
报道称，对于这其中每个国家，特朗普都想斡旋达成协议，他说那会改善美国的安全状况并减少美国在世界各地承担的责任。博尔顿则认为，有些政府和组织不可信任、无法与之坦诚地讨价还价，对它们采用外交手段未必可行。
博尔顿反对特朗普和伊朗总统鲁哈尼本月在纽约出席联合国大会期间会晤。一位知情美国官员透露，今年6月，特朗普在伊朗击落一架美国无人机后决定不对该国发动军事袭击，博尔顿“气急败坏”。